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Per i bambini con anemia falciforme e alta velocità di flusso all’ecodoppler transcranico ( TCD ), regolari trasfusioni di sangue possono efficacemente prevenire l’ictus primario, ma devono essere continuate a tempo indeterminato.
L'efficacia di Idrossicarbamide ( Idrossiurea ) in questo ambito non è nota; è stato eseguito lo studio TWiTCH ( TCD With Transfusions Changing to Hydroxyurea ) per confrontare Idrossiurea con le trasfusioni standard.

Lo studio TWiTCH era uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, multicentrico, di non-inferiorità, effettuato presso 26 ospedali pediatrici e centri sanitari negli Stati Uniti e in Canada.

Sono stati arruolati bambini con anemia falciforme di età compresa tra 4-16 anni e con anormale velocità di flusso misurata mediante TCD ( 200 cm/s o superiore ), ma non grave vasculopatia.
Dopo lo screening, i partecipanti idonei sono stati randomizzati a continuare le trasfusioni standard ( gruppo standard ) o al trattamento con Idrossicarbamide ( gruppo alternativo ).

I partecipanti assegnati al trattamento standard hanno continuato a ricevere trasfusioni mensili per mantenere l’emoglobina S ( sickle ), al 30% o inferiore, mentre quelli assegnati al trattamento alternativo hanno iniziato ad assumere Idrossicarbamide orale a 20 mg/kg al giorno, che è stata aumentata alla dose massima tollerata da ogni partecipante.
Il periodo di trattamento ha avuto una durata di 24 mesi dalla randomizzazione.

L’endpoint primario dello studio era la velocità di flusso misurata mediante TCD a 24 mesi calcolata da un modello misto lineare generale, con margine di non-inferiorità a 15 cm/s.

L'analisi primaria è stata fatta nella popolazione intention-to-treat e la sicurezza è stata valutata in tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose del trattamento assegnato.

Tra il 2011 e il 2013, sono stati arruolati 159 pazienti. 121 partecipanti hanno passato lo screening e sono stati poi assegnati in modo casuale al trattamento ( 61 a trasfusioni e 60 a Idrossicarbamide ).

Alla prima analisi ad interim programmata, la non-inferiorità è stata dimostrata e lo sponsor ha terminato lo studio.

Le velocità di flusso misurate mediante TCD finali basate sul modello sono state 143 cm/s nei bambini che hanno ricevuto trasfusioni standard e 138 cm/s in coloro che avevano ricevuto Idrossicarbamide, con una differenza di 4.54.
La non-inferiorità ( P=8.82 x 10-16 ) e la superiorità post hoc ( P=0.023 ) sono state soddisfatte.

Di 29 nuovi eventi neurologici riscontrati, non sono stati individuati eventi ictali, ma si sono verificati in ogni gruppo tre attacchi ischemici transitori ( TIA ).

La risonanza magnetica del cervello e l’angiografia ( MRI e MRA ) all'uscita non hanno mostrato nuovi infarti cerebrali in entrambi i gruppi di trattamento, ma hanno mostrato peggiore vasculopatia in uno dei partecipanti che avevano ricevuto trasfusioni standard.

Sono stati segnalati 23 gravi eventi avversi in 9 pazienti ( 15% ) per Idrossicarbamide e 10 eventi avversi gravi in 6 ( 10% ) pazienti per le trasfusioni standard.
L'evento avverso grave più comune in entrambi i gruppi è stato il dolore vaso-occlusivo ( 11 eventi in 5 pazienti, 8%, con Idrossicarbamide e 3 eventi in 1 paziente, 2%, per le trasfusioni ).

Per i bambini ad alto rischio affetti da anemia falciforme e con anormale velocità di flusso misurata mediante TCD che hanno ricevuto almeno 1 anno di trasfusioni, senza alcuna vasculopatia grave definita mediante angiografia a risonanza magnetica ( MRA ), il trattamento con Idrossicarbamide può sostituire le trasfusioni croniche per mantenere le velocità di flusso e aiutare a prevenire l’ictus primario. ( Xagena2016 )

Ware RE et al, Lancet 2016; 387: 661-670

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